DI TRUYỀN Y HỌC
CHƯƠNG I
CƠ SỞ VẬT CHẤT CỦA HIỆN TƯỢNG DI TRUYỀN Ở CẤP ĐỘ PHÂN TỬ VÀ CẤP ĐỘ TẾ BÀO.
CHƯƠNG II
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU DI TRUYỀN Ở NGƯỜI VÀ ỨNG DỤNG TRONG Y HỌC.
CHƯƠNG III
SỰ DI TRUYỀN ĐƠN GEN VÀ ĐA GEN Ở NGƯỜI.
CHƯƠNG IV
BỆNH HỌC NST VÀ CÁC VẤN ĐỀ LIÊN QUAN.
CHƯƠNG V
BỆNH HỌC PHÂN TỬ
CHƯƠNG VI
NGUYÊN TẮC CHẨN ĐOÁN - ĐIỀU TRỊ VÀ LỜI KHUYÊN
DI TRUYỀN
CHƯƠNG I
CƠ SỞ VẬT CHẤT CỦA HIỆN TƯỢNG DI TRUYỀN Ở CẤP ĐỘ PHÂN TỬ VÀ CẤP ĐỘ TẾ BÀO
I.Vật liệu di truyền ở cấp độ phân tử: ADN và ARN.
1.Những tiêu chuẩn của vật liệu di truyền.
Những tiêu chuẩn chủ yếu sau đây:
Chứa đựng thông tin di truyền
Sao chép một cách chính xác
Được sử dụng để sinh ra những phân tử
Phải có khả năng bị biến đổi
2.Cấu trúc của axit nucleic
Cả ADN và ARN đều là những đa phân tử (polymer) được cấu tạo bởi các đơn phân (monomer).
2.1. ADN (Axit dezoxyribonucleic)
- Năm 1953 J.D Watson và E.H Crick đã đưa ra mô hình ADN là 1 chuỗi xoắn kép gồm 2 mạch xoắn ngược chiều nhau.
- Gọi là dạng B
- Trong mỗi mạch đơn, các đơn phân là những nucleotit.
- Giữa 2 mạch các nucleotit liên kết với nhau từng cặp bởi liên kết Hidro.


2.2. ARN (axit ribonucleic)
ARN cũng là 1 đa phân tử sinh học được cấu tạo từ các đơn phân tử là ribonu.
Ở Eukaryota, ARN có 3 loại: mARN, tARN, rARN.
Ở Prokaryota như đa số virus thực vật,một số thể thực khuẩn, vật liệu di truyền là sợi đơn. Riêng 1 số virus như retro virus thì vật liệu di truyền là ARN sợi kép
3.Sự truyền thông tin di truyền
3.1. Sự tái sinh (nhân đôi, tự sao, tái bản) của ADN.
Cơ chế tự nhân đôi của ADN được gọi là cơ chế nửa gián đoạn.
Quá trình tự nhân đôi trải qua 2 giai đoạn:
- Giai đoạn khởi đầu (Initiation):Có sự tham gia của các nhân tố: Protein B, Enzym gyraza, Protein SSB.
- Giai đoạn kéo dài (Elongation): Có sự tham gia của các nhân tố: Đoạn ARN mồi, Enzym AND-polymeraza III, Enzym AND-polymeraza I, Enzym ADN-Ligaza.
- Ở E.Coli chỉ có 1 điểm xuất sao chép (replicon). Ở Eukaryota, sự sao chép có nhiều replicon.

3.2. Sự tái bản của ARN.
Nhiều loại virus thực vật ( virus khảm thuốc lá, thể thực khuẩn), virus động vật ( poliovirus, retrovirus) có vật liệu di truyền là ARN.
ARN di truyền của virus mang thông tin di truyền của 3 protein:
- Protein A;
- Protein mũ;
- Protein tái bản-enzym replicaza của ARN virus (ARN+) tổng hợp nên ARN bổ sung (A RN-: âm bản). Từ ARN bổ sung sẽ tổng hợp nên các ARN của virus (A RN+).
Sự tổng hợp ARN di truyền có sự xúc tác của Enzym replicaza, theo nguyên tắc bổ sung.
4.Gen và mã di truyền
4.1. Khái niệm về gen.
Gen là 1 đoạn của chuỗi xoắn kép ADN, giữ 1 chức năng nhất định trong quá trình sinh tổng hợp protein.
Dựa vào chức năng, người ta chia ra các loại:
- Gen cấu trúc (Cistron)
- Gen điều chỉnh (Regulator)
- Gen vận hành (Operator) và operon
Operon là 1 tập hợp các gen khởi đầu, gen vận hành, và các gen cấu trúc.
- Gen khởi đầu (Promotor)
4.2. Mã di truyền
Mã di truyền là mã bộ ba, tức 3 nu đứng kế tiếp nhau trên mạch mã gốc của gen mã hoá 1 axit amin.
- Với 4 loại nucleotit, AND hay gen có 43 = 64 loại bộ ba khác nhau.
- 3 mã (UAA, UAG, UGA) không mã hoá axit amin mà đóng vai trò kết thúc chuỗi polypeptit.
- Chỉ có Methionin và Tryptophan là mỗi loại được mã hoá bằng 1 loại bộ ba, các axit amin còn lại thì mỗi loại được mã hoá bởi từ 2 – 6 loại bộ ba.
- Hiện tượng nhiều mã cùng mã hoá 1 loại axit amin gọi là sự thoái biến của mã.
- Mã di truyền là chung cho mọi sinh vật.
5. Sinh tổng hợp Protein - sự dịch mã
2 giai đoạn chính:
- Quá trình phiên mã: từ gen cấu trúc tổng hợp nên mARN theo nguyên tắc bổ sung.
- Quá trình dịch mã: trong môi trường tế bào chất, ribôxôm tiếp xúc và trượt trên mARN theo chiều từ 5’P => 3’OH.
6. Protein
6.1. Cấu tạo của protein
- Protein là những đa phân tử sinh học được cấu tạo chủ yếu từ các đơn phân là những axit amin. Có 21 loại aa.
- Các axit amin liên kết với nhau bởi liên kết peptit. Nhiều liên kết peptit tạo nên chuỗi polypeptit.
- Về phương diện hoá học còn chia ra protein đơn giản và protein phức hợp
6.2. Các loại protein trong cơ thể
- Protein khối
- Protein sợi
- Protein tấm
6.3. Vai trò của protein
-Protein tham gia chức phận cấu trúc
- Protein là enzym
- Protein là hocmon
Protein là kháng thể
Protein tham gia chức phận vận động
Protein khi phân giải cũng cung cấp năng lượng
II. Vật liệu di truyền ở cấp độ tế bào: NST
1.Cấu tạo hoá học.
- NST gồm 2 thành phần chủ yếu là protein và axitnucleic.
- Đơn vị cơ bản cấu tạo nên NST là nuclêôxôm. Mỗi nuclêôxôm gồm 1 lõi histon, ADN cuộn 7/4 vòng và ADN nối lõi.
- Các nuclêôxôm nối với nhau tao nên sợi cơ bản, sợi cơ bản xoắn lại với đường kính khoảng 300Å gọi là sợi nhiễm sắc, sợi nhiễm sắc xoắn tiếp tạo nên sợi chromatit. Chromatit liên kết protein không phải histon tạo NST.
- NST được nhìn thấy rõ nhất dưới kính hiển vi thường vào kì giữa nguyên phân.
Nhiễm sắc thể kép ở kỳ giữa của nguyên phân.
2. Những đặc điểm của bộ NST bình thường.
2.1. Kích thước và số lượng.
- Mỗi loài có số lượng NST đặc trưng cho loài đó.
- Trong tế bào sinh dưỡng của người, NST thường giống nhau từng đôi một về hình dạng và kích thước ở nam và nữ, có 1 đôi không giống nhau gọi là cặp NST giới tính. Ở nam là cặp XY, nữ là XX.
- Kích thước của NST dài ngắn khác nhau, ngay 1 NST thay đổi tuỳ thời kì phân bào.
2.2. Hình dạng của NST
- Mỗi NST có 1 eo sơ cấp (tâm động) chia NSt thành 2 nhánh, 1 số có thêm eo thứ cấp.
- Bộ NST người được đánh số từ 1 đến 22, từ dài đến ngắn và chia thành 7 nhóm, cặp NST thứ 23 là cặp NST giới tính: XX hoặc XY.
Nhóm I (nhóm A): 3 cặp: 1, 2, 3. Kích thước lớn nhất.
Nhóm II (nhóm B): 2 cặp: 4 và 5.
Nhóm III (nhóm C): gồm 7 cặp: từ 6 đến 12.
Nhóm IV (nhóm D): 3 cặp: 13, 14, 15.
Nhóm V (nhóm E): 3 cặp: 16, 17, 18.
Nhóm VI (nhóm F): 2 cặp: 19 và 20.
Nhóm VII (nhóm G): 2 cặp: 21 và 22.
2.3. Bộ NST lưỡng bội và đơn bội.
- Bộ NST lưỡng bội (2n): Trong tế bào sinh dưỡng, NST luôn tồn tại thành từng cặp đồng dạng, mỗi cặp gồm 2 chiếc, 1 chiếc có nguồn gốc từ bố, 1 chiếc có nguồn gốc từ mẹ. Tập hợp các cặp NST đó tạo thành bộ NST lưỡng bội.
- Bộ NST đơn bội (n): Trong tế bào sinh dục đã giảm nhiễm (giao tử), số lượng NST đã giảm đi 1 nửa, gồm các NST mà mỗi chiếc thuộc về 1 nguồn. Tập hợp các NST đó tạo thành bộ đơn bội.
3.Vai trò của NST
- NST là vật chất mang gen.
- Mỗi loài có bộ NST đặc trưng về hình dạng, kích thước, số lượng và cấu trúc.
- Tính đặc trưng của bộ NST được ổn định tương đối qua các thế hệ tế bào nhờ cơ chế tái sinh, phân ly đồng đều trong nguyên phân.
- Bộ NST được ổn định tương đối qua các thế hệ cơ thể nhờ sự tái sinh, phân đôi độc lập, tổ hợp tự do trong nguyên phân, giảm phân và thụ tinh.
- Khi bị đột biến về số lượng hoặc cấu trúc NST làm biến đổi tính trạng của cơ thể.
CHƯƠNG II
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU DI TRUYỀN Ở NGƯỜI VÀ ỨNG DỤNG TRONG Y HỌC
I.Những phương pháp nghiên cứu di truyền ở người
Việc nghiên cứu di truyền ở người gặp 1 số khó khăn:
- Người sinh sản chậm, đẻ ít con.
- Số lượng NST tương đối nhiều, kích thước bé, ít sai khác về hình dạng, kích thước.
- Chịu sự chi phối của các quy luật xã hội: không gây đột biến, lai phân tích ...
1. Nghiên cứu phả hệ
- Theo dõi sự di truyền của một tính trạng hay một bệnh tật nào đó ở những người thuộc cùng một dòng họ qua nhiều thế hệ, ít nhất là ba. Dựa trên gia hệ có thể xác định được tính trạng hay bệnh tật nào đó là trội hay lặn, do 1 hay nhiều gen chi phối, có di truyền liên kết với giới tính hay không.
- Các ký hiệu dùng trong gia hệ là các ký hiệu thống nhất quốc tế.
2. Nghiên cứu trẻ đồng sinh
- Ở người gặp 2 loại đồng sinh: đồng sinh cùng trứng và đồng sinh khác trứng.
- Nghiên cứu trẻ đồng sinh cùng trứng có thể phát hiện ảnh hưởng của môi trường đối với kiểu gen đồng nhất, xác định đặc tính nào do gen quyết định là chủ yếu, tính trạng nào chịu nhiều ảnh hưởng của môi trường.
VD: ở các trẻ đồng sinh cùng trứng thì 100% có nhóm máu cùng loại, chiều cao ít biến đổi hơn khối lượng cơ thể; màu mắt, hình dạng tóc giống nhau, dễ mắc cùng 1 loại bệnh; đặc điểm tâm lý, tuổi thọ chịu ảnh hưởng khá nhiều của hoàn cảnh sống.
- Trẻ đồng sinh khác trứng giống như anh chị em ở những lần sinh khác nhau của cùng bố mẹ.
Sau đây là 1 số ví dụ về sự hình thành bệnh:
3. Phương pháp di truyền tế bào học
- Phương pháp này sử dụng những kỹ thuật của tế bào học nhằm nghiên cứu những đặc điểm di truyền và biến dị ở mức độ tế bào.
- Phương pháp được sử dụng rộng rãi hiện nay là phương pháp phát hiện và quan sát NST, ngoài ra còn phương pháp quan sát vật thể giới tính nam và nữ.
3.1. Phương pháp xét nghiệm NST
a. Nguyên tắc chung để làm tiêu bản NST.
b. Phương pháp làm tiêu bản NST
c. Phương pháp làm tiêu bản NST gián tiếp qua nuôi cấy
3.2. Phân tích chất nhiễm sắc giới tính trong nhân tế bào ở gian kỳ.
Có 3 loại chất nhiễm sắc giới tính: vật thể Barr, vật thể dùi trống và vật thể Y.
a. Vật thể Barr.
- Có dạng thấu kính phẳng, lồi hoặc hình nón, nằm áp sát mặt trong màng nhân.
- Số lượng vật thể Barr bằng số lượng NST X - 1.
- Khi xét nghiệm vật thể Barr cần chú ý.
b.Vật thể dùi trống.
Vật thể dùi trống có hình tròn, hoặc bầu dục, gắn vào nhân của bạch cầu bằng 1 sợi mãnh.
c.Vật thể Y. (Vật thể giới tính nam hay vật thể F).
- Nguyên tắc quan sát.
- Khi xét nghiệm vật thể Y cần chú ý:
+ Các tiêu bản đã lâu khó quan sát vật thể Y.
+ Tỷ lệ tế bào có vật thể Y thay đổi tuỳ theo tế bào quan sát.
d. Ý nghĩa của vật thể nhiễm sắc giới tính.
- Về lý thuyết: có thể xác lập sự phân bố các gen trên NST giới tính.
- Về thực tiễn:
+ Bằng vật thể Y có thể phân biệt tinh trùng chứa X, chứa Y. Cho phép chủ động sinh con trai hay gái theo ý muốn.
+ Xác định giới tính trước khi sinh.
+ Phát hiện các rối loạn về số lượng NST giới tính.
+ Ở các khối u, tỷ lệ tế bào dương tính giảm; số lượng vật thể tăng.
Chương III

SỰ DI TRUYỀN ĐƠN GEN VÀ ĐA GEN Ở NGƯỜI.
I. Di truyền đơn gen.
1. Di truyền hai alen.
1.1. Di truyền gen trội.
- Thông thường người ta sử dụng chữ in hoa để kí hiệu gen trội, quy định tính trạng trội, chữ in thường ... lặn.
- Với gen có 2 alen là A, a trong quần thể có 3 kiểu gen khác nhau: AA, Aa, aa.
- Khi kết hôn ngẫu nhiên có thể có 6 trường hợp:
AA x AA; Aa x Aa; aa x aa; AA x Aa; AA x aa; Aa x aa.
- Trong thực tế nếu bệnh di truyền do gen trội gây nên thường gặp trường hợp kết hôn thứ 6: Aa x aa.
Đặc điểm di truyền của bệnh do gen trội gây nên là:
- Trong hai bố mẹ của đương sự, một người mắc bệnh;
- Trong các con của đương sự, có khoảng 50% con mắc bệnh;
- Bệnh biểu hiện liên tục qua các thế hệ, tỷ lệ mắc bệnh khá cao.
- Bệnh xuất hiện nhiều ở khung xương và hệ cơ.
* Một số bệnh di truyền trội:
- Tật dính ngón.
- Tật thừa ngón và tật ngắn ngón.
- Tật ngắn xương chi.
- Bệnh cận thị.
1.2. Di truyền gen lặn.
- Bệnh thường xảy ra ở trường hợp hôn nhân: Aa x Aa.
* Đặc diểm di truyền của gen lặn:
- Bố mẹ của đương sự không biểu hiện bệnh nhưng mang gen gây bệnh;
- Tỷ lệ con mắc bệnh thấp ( 25%); đa số khoẻ mạnh;
- Bệnh biểu hiện không liên tục.
- Phổ biến là các bệnh rối loạn về men, một số bệnh rối loạn chuyển hoá bẩm sinh:
+ Bệnh bạch tạng.
+ Các bệnh rối loạn chuyển hoá bẩm sinh.
+ Bệnh da vảy cá.
1.3. Di truyền hai alen tương đương.
Trong hai alen, khi ở trạng thái đồng hợp, mỗi alen biểu hiện trạng thái của mình, khi ở trạng thái dị hợp thì cả hai alen cùng biểu hiện.
* VD: Hệ nhóm máu MN.
1.4. Di truyền trung gian.
a. Bệnh còn huyết cầu tố bào thai (bệnh Thalassaemia - HbF).
b. Bệnh hồng cầu hình liềm. (HbS).
2. Di truyền nhiều alen.
Đối với gen đa alen, trong quần thể không chỉ có 3 kiểu gen mà còn có nhiều kiểu gen khác nhau.
Giả sử 1 gen có k alen, trong quần thể sẽ có:
-Số kiểu đồng hợp tử: k.
- Số kiểu dị hợp tử: k(k - 1)/2.
- Số kiểu gen: k(k + 1)/2.
2.1. Hệ nhóm máu ABO.
2.2. Yếu tố RH (Rhesus).
II. Di truyền nhiều gen.
1. Trí tuệ.
- Trí tuệ của mỗi người vừa do yếu tố di truyền, vừa do yếu tố tác động của môi trường, trong đó yếu tố di truyền có phần quan trọng hơn, chiếm 65%-80%.
- Để đánh giá trí tuệ người ta dùng chỉ số IQ.
Tuổi trí tuệ
IQ = x 100.
Tuổi đời
VD: Một đứa trẻ 8 tuổi giải được các thử nghiệm của lứa tuổi 10 thì IQ = (10/8).100 = 125. Nếu nó chỉ giải đựoc thử nghiệm của lứa tuổi 6 thì IQ = (6/8).100 = 75.
Stanford Binet đã thử nghiệm bằng tính toán và lập một biểu mẫu sau đây.
2. Màu da.
Biểu mẫu sắc tố và kiểu hiện ở người.
3. Nếp vân da.
3.1. Các đường rãnh.
- Rãnh dọc.
- Rãnh ngang xa.
- Rãnh ngang gần.
- Rãnh khỉ.
3.2. Phân khu lòng bàn tay.
- Bàn tay được chia thành 6 khu và 13 miền dọc theo chu vi bàn tay.
- 6 khu là: khu mô út, khu mô cái, và bốn khu gần kẻ các ngón tay xếp theo thứ tự từ các ngón I, II, III, IV.
- Các miền chu vi được đánh số từ 1 đến 13.





3.3. Các đường vân lòng bàn tay.
- Đường vân là những nếp lằn da nhỏ, nhiều đường vân chạy song song họp thành một dải. Lòng bàn tay có nhiều dải chạy theo nhiều hướng.
- Ngã ba là vị trí có 3 dải vân tiếp xúc với nhau. Có 4 ngã ba, kí hiệu theo thứ tự là a, b, c, d ở gần 4 ngón II, III, IV, V.
- Phía gót gan bàn tay có một ngã ba trục, nếu ngã ba trục nằm ở gót gan tay tương ứng ngón IV, gọi là vị trí t; nếu nằm giữa lòng bàn tay là t’’; trung gian giữa 2 vị trí đó là t’.
- Góc atd là góc hợp bởi ngã ba a, t, d. Góc atd là một dấu hiệu có ý nghĩa lâm sàng.
3.4. Nếp vân da ở đầu ngón tay.
- Vân cuốn: là những dải vân chạy theo vòng tròn, hoặc bầu dục, có 2 Δ.
- Vân móc: dải vân gồm các đường vân uốn như cái móc, các đường vân hướng về một phía. Có 1 ∆.
- Vân cung: dải vân có hình cánh cung đổ về 2 phía, không có ∆.
* Để tính số đường vân, Bonnevie qui ước:
+ Đối với vân cuốn: kẻ 2 đường thẳng từ 2 Δ tới tâm, đếm tất cả số đường vân cắt ngang đường thẳng đó.
+ Đối với vân móc: kẻ 1 đường thẳng từ Δ tới khe giữa thẳng góc với dải vân, đếm số đường vân cắt ngang.
+ Đối với vân cung: số đường vân bằng 0.
- Tổng số vân trungbình của người Âu là 127 ở nữ và 145 ở nam. Ở người Viêt là 211, cả nam lẫn nữ.
CHƯƠNG IV
BỆNH HỌC NST VÀ CÁC VẤN ĐỀ LIÊN QUAN.
Ở người, bộ NST lưỡng bội 2n = 46, trong đó có 22 cặp NST thường và một cặp NST giới tính, ở nam là XY, ở nữ là XX. Những biến đổi về mặt số lượng (đa bội và dị bội) hay cấu trúc của NST đều gây nên những bệnh hiểm nghèo.


I. Những bệnh liên quan đến rối loạn NST thường.
1. Rối loạn số lượng NST thường.
a. Nguyên nhân: Do tác động của tác nhân gây đột biến.
- Tác nhân vật lí: áp suất, nhiệt độ, tia phóng xạ...
- Tác nhân hoá học: Conxixin, naptalen, nicotin...
- Tác nhân sinh học: rối loạn trao đổi chất trong tế bào.
b. Cơ chế và hậu quả.
b1. Đa bội thể: Bộ NST 2n;3n;4n; ...
* Nguyên phân: NST x2, không phân ly  TB 4n
Ở người TB đa bội gặp ở Gan, BC Lymphô, ung thư.
* Giảm phân và thụ tinh:
- NST x2, không phân ly, hình thành giao tử 2n.
- G.tử 2n x G.tử n  Hợp tử 3n, PT thành thể tam bội
- G.tử 2n x G.tử 2n  Hợp tử 4n, PT thành thể tứ bội
Ở người đa bội thể rất hiếm, đa số sẩy ở tuần 20.
Sơ sinh 69, XXY – Tinh hoàn nhỏ, bìu chẻ đôi.
Sơ sinh 69, XXX - Giảm sản buồng trứng
Trạng thái khảm có thể sống tới 10 –11 tuổi.
b2. Dị bội thể: Bộ NST 2n ± 1; 2n ± 1; ...
* Nguyên phân: 1 cặp không phân ly sẽ hình thành T/bào 2n + 2 và 2n – 2.
* Giảm phân và thụ tinh:
- NST x2, 1 cặp không phân ly sẽ tạo ra 2 loại giao trử: n + 1 và n – 1.
- G.tử n+1 x G.tử n  Hơp tử 2n + 1. Thể 3 nhiễm.
- G.tử n -1 x G.tử n  Hơp tử 2n - 1. Thể 1 nhiễm.
Ngoài ra còn gặp các thể đa nhiễm, thể khuyết nhiễm.
1.c. Những hội chứng Trisomi.
1.c1. Hội chứng Down – 3 NST 21 (Nhóm G).
- Tế bào di truyền.
- Triệu chứng lâm sàng.
- Nếp vân da.
- Tần số sinh con bị bệnh Down tỷ lệ thuận với tuổi của mẹ.

1.c2. Hội chứng Edwards – 3 NST 18 (nhóm E).
- Tế bào di truyền.
- Triệu chứng lấm sàng.
- Dạng bệnh và tiến triển.
- Tuổi của bố và mẹ (trên 35) có ảnh hưởng rõ rệt lên tần số sinh con bị bệnh.
1.c3. Hội chứng Patau – 3 NST 13 (nhóm D).
- Tế bào di truyền.
- Triệu chứng lâm sàng.
- Nếp vân da.
1.c4. Những trường hợp ba NST khác.
Đã có thông báo về trường hợp 3 NST nhóm A, B, C, F. 3 NST số 16 và 3 NST số 22.
2. Rối loạn cấu trúc NST thường.
2.a. Mất đoạn nhánh ngắn của NST số 5 (hội chứng tiếng mèo kêu).
- Triệu chứng lâm sàng.
- Nếp vân da.
- Tiến triển.
2.b. Mất đoạn nhánh ngắn NST số 4 (4p-).
- Triệu chứng lâm sàng.
- Tiến triển.
2.c. Mất đoạn nhánh ngắn NST số 18 (18p-).
- Lâm sàng.
- Di truyền tế bào học.
2.d. Mất đoạn nhánh dài NST số 18 (18q-).
- Lâm sàng.
- Tiến triển.
- Di truyền học tế bào.
2.e. NST hình vòng nhẫn. (Hội chứng r21).
- Di truyền học tế bào.
- Triệu chứng lâm sàng.
2.f. Chuyển đoạn.
- Chuyển đoạn tương hỗ.
- Chuyển đoạn kiểu hoà hợp tâm.
- Hội chứng Down do chuyển đoạn
II. Những bệnh liên quan đến rối loạn NST giới tính ở người.
1. Chức năng của NST giới tính.
1.a. Chức năng của NST X.
- Chi phối sự phát triển của buồng trứng, các phần phụ của bộ máy sinh dục nữ và các giới tính thứ phát khác.
- Trên NST X còn chứa các gen gây bệnh mù màu, máu khó đông, teo cơ,... Đặc điểm di truyền: mẹ  con trai.
1.b. Chức năng của NST Y.
- Các gen quy định sự phát triển theo hướng nam nằm trên cả hai nhánh của NST Y.
- Chứa các gen quy định tật dính ngón: II và III, tai có một chùm lông. Đặc điểm di truyền :
+ Di truyền thẳng: bố  con trai.
+ Biểu hiện liên tục qua các thế hệ và chỉ có ở nam giới.
2. Các hội chứng liên quan đến rối loạn NST giới tính.
2.1. Hội chứng XXY (hội chứng Clinefellter).
- Tế bào di truyền.
- Nếp vân da.
- Vật thể giới tính.
2.2. Hội chứng XXX.
- Tế bào di truyền.
- Triệu chứng lâm sàng.
- Vật thể Barr luôn dương tính, thường có hai.
2.4. Hội chứng OX (hội chứng turner).
- Tế bào di truyền.
- Triệu chứng lâm sàng.
- Nếp vân da.
- Vật thể Barr âm tính.
2.5. Các hội chứng rối loan cấu trúc NST X và NST Y.
a. Rối loạn cấu trúc NST X.
- Nữ 46, XXp-: cơ thể lùn thấp, tương tự như h/c Turner.
- Nữ 46, XXq-: cơ thể cao hơn Turner.
b. Rối loạn cấu trúc NST Y.
- Sự tăng nhánh dài NST Y (Y+): có thể thấy ở 1 số nam giới khoẻ mạnh.
- Mất đoạn nhánh dài NST Y (Yq-): có thể thấy ở các trường hợp lưỡng giới khác nhau.
2.6. Rối loạn NST trong lưỡng giới giả và lưỡng giới thực.
2.6.1. Nữ lưỡng giới giả.
Karyotip là 46, XX; có buồng trứng. Cơ quan sinh dục trong là nữ nhưng cơ quan sinh dục ngoài nam hoá. Sự nam hoá do nguyên nhân:
- Người mẹ mang thai dùng hormon Androgen.
- Khi mang thai người mẹ có u buồng trứng, bài tiết hormon nam.
- Tăng cường bài tiết Androgen bởi tuyến thượng thận của bào thai, hầu hết do tăng sản bẩm sinh.
b. Nam lưỡng giới giả.
- Karyotip là 46, XY; có tinh hoàn.
- Tính ái nam ái nữ là do tinh hoàn không đảm bảo được đầy đủ sự nam hoá hoặc là do những chất tiếp nhận androgen không cảm ứng, hoặc trong cơ thể bài tiết một chất nữ hoá.
- Dị tật có thể xảy ra ở cơ quan sinh dục bên trong cũng như bên ngoài với nhiều hình thái khác nhau:
+ Nam có tử cung.
+ Chứng vú to và lỗ đái thấp.
+ Loạn tuyến sinh dục hỗn hợp.
2.6.2. Lưỡng giới thực.
- Tuyến sinh dục: có thể mang hai loại cơ quan sinh dục nam và nữ. Thường gặp 3 kiểu:
+ Lưỡng giới xen kẻ: một bên có buồng trứng, bên kia có tinh hoàn.
+ Lưỡng giới hai bên: cả hai bên đều có tuyến hỗn hợp buồng trứng và tinh hoàn
+ Lưỡng giới một bên: một bên là buồng trứng hay tinh hoàn, bên kia là tuyến hỗn hợp.
- Cơ quan sinh dục: hình thái ái nam ái nữ gặp ở nhiều mức độ khác nhau.
III. Bất thường NST trong ung thư.
- Ung thư là hiện tượng tăng sinh của một hoặc một nhóm tế bào.
- Ung thư có thể tác động đến bất kì một tế bào nào và bất kì một cơ quan nào.
- Một di căn là một tế bào ung thư di chuyển từ chỗ này sang chỗ khác của cơ thể, làm tổ và khởi phát một ung thư khác ở đó.
1. Karyotip của các tế bào bị biến đổi.
2. Ở các tế bào tiềm ung thư đã có những biến đổi của NST.
3. Có mối liên quan giữa phát sinh ung thư và rối loạn Karyotip hoặc gen.
Bệnh nhân Trisomi 21, h/c Klinefellter có tần số cao bị bệnh bạch cầu cấp.
IV. Bất thường NST trong sẩy thai tự nhiên
- Sẩy thai tự nhiên do nhiều nguyên nhân, nguyên nhân bên trong thì bất thường NST đóng vai trò chủ yếu.
- Thai bị sẩy sớm ở 7 tuần đầu, tỷ lệ thai bị sai lạc NST chiếm 60%; thai bị sẩy ở tuần 8 – 12, thai có bất thường NST chiếm 23%. Nói chung thai bất thường NST chiếm 61.5% tổng số thai bị sẩy tự nhiên.
- Tam bội thể xảy ra lúc thụ tinh: một cực cầu hoà nhập với trứng hoặc một trứng thụ tinh bởi hai tinh trùng.
- Tứ bội thể gặp 6% trường hợp thai bị sẩy.
- Những trường hợp bất thường về cấu trúc chỉ chiếm 4% trường hợp thai bị sẩy.
Ba nhận xét quan trọng trong sẩy thai tự nhiên như sau:
- 97% trường hợp bất thường là do đột biến số lượng NST.
- Trẻ sơ sinh bất thường NST chiếm một tỷ lệ rất bé trong những trường hợp hợp tử bất thường về NST.
- Về mono somi chỉ thấy mono somi giới tính, không thấy mono somi NST thường.
CHƯƠNG V
BỆNH HỌC PHÂN TỬ
Khái niệm về bệnh phân tử.
Một đột biến gen dẫn đến tổng hợp một prôtêin bất thường gọi là bệnh phân tử.
Có 2 loại : chất lượng và số lượng.
Đột biến chất lượng: thay đổi cấu trúc prôtêin.
Đột biến số lượng: thay đổi hàm lượng prôtêin.
Bệnh phân tử chia thành 2 nhóm: Prôtêin là men và prôtêin không phải là men.
II. Bệnh phân tử prôtêin không phải là men.
Về loại bệnh này có các bệnh của Hemoglobin, các prôtêin đông máu, các prôtêin huyết thanh, các glubôlin miễn dịch.
1. Bệnh của Hemoglobin.
Hb của người là một phức hợp gồm 2 phần là globulin và hem. Globulin gồm 4 chuỗi polypeptit là α, β, γ, δ và là phần hay bị biến đổi.
Hb bình thường có HbA (HbA1): α2 β2; HbF (bào thai): α2γ2; HbA2 (sơ sinh): α2δ2.
Hb bất thường như Hb Bart (γ4); HbH (β4); HbS; HbC; HbE.
1.a. HbS - Bệnh hồng cầu liềm:α2β2s (α2β26 valin).
Đây là bệnh lan tràn nhất.
Bệnh do đột biến ở a.a. ở vị trí thứ 6 cuả chuỗi β (Glutamic bị thay bởi valin)
Bệnh di truyền trội không hoàn toàn. SS bị chết lúc 3 tháng đến 2 tuổi; Ss không có hồng cầu liềm.
1.b. HbC (Hồng cầu hình bia): α2β2c (α2β26 lyzin).
Bệnh hình thành do đột biến thay thế a.a. thứ 6 của chuỗi β: axit glutamic bị thay bởi lyzin.
Bệnh di truyền trội không hoàn toàn. CC bị tiêu huyết nhẹ, lách to, 90% hồng cầu hình bia. Cc không có dấu hiệu lâm sàng.
Gặp chủ yếu ở Tây phi và Mỹ.
1.c. HbE (Hồng cầu nhỏ):α2β2E (α2β226 lyzin).
HbE do đột biến thay thế a.a. thứ 26 của chuỗi β: a.glutamic bị thay bởi lyzin.
Cơ chế: tương tự HbC.
Người bệnh EE có số lượng hồng cầu tăng, 7 – 8 triệu trong 1ml. Chủ yếu ở Đông Nam Á.
1.d. Bệnh thiếu máu vùng biển. (Thalassaemia).
Ở người bệnh khi trưởng thành, HbF vẫn còn tồn tại do đột biến các gen điều chỉnh quá trình tổng hợp các chuỗi α, β, γ, δ.
Có 2 dạng:
Thalassaemia β: hay gặp nhất, hồng cầu chứa HbF và HbA.
Thalassaemia α: ít gặp, hồng cầu chứa HbH và Hb Bart. Thalassaemia α di truyền trội không hoàn toàn, thường chia thành 2 dạng: dạng nặng (TT) và dạng trung bình - nhẹ (Tt).
II.2. Rối loạn di truyền các yếu tố đông máu
II.1.a. Các yếu tố đông máu.
Hiện nay đã xác định 12 yếu tố đông máu được kí hiệu từ I đên XII. Khi cơ thể thiếu 1 trong 12 yếu tố đó sẽ gây rối loạn đông máu.
II.2.b. Một số khuyến tật của các yếu tố đông máu.
Thiếu yếu tố I: Không fibrinogen huyết. Bệnh do đột biến lặn của gen trên NST thường.
Khuyết tậ yếu tố XIII: yếu tố A antihemophilia.
2 loại: hemophilia cổ điển và Vilebrand.

Bệnh hemophilia cổ điển:
+ Do đột biến gen ở trạng thái lặn trên NST X.
+ Đa số ở nam giới.
+ Đặc điểm di truyền: di truyền chéo.
+ Tuổi sống tb: 16 – 22.
Bệnh Vilebrand: do gen trội trên NST thường. Người bệnh có tạng chảy máu kéo dài.
III. Rối loạn các phân tử pr là men.
Thường chia thành 3 kiểu: Tắc nghẽn men, quá sản men, sai sót khi qua màng tế bào.
1. Hiện tượng tắc nghẽn men.
1 trong các gen sản xuất ra men bị đột biến  các men tương ứng không được hình thành hoặc hình thành sai  phản ứng liên quan không được tiến triển và có sự tắc nghẽn men tại phản ứng đó.
Hậu quả:
Không có sản phẩm của phản ứng.
Quá tải sản phẩm phản ứng.
Kéo theo sự rối loạn quá trình sinh lý phụ nào đó.
1.a. Bệnh phenylpheton niệu.
Là bệnh di truyền lặn trên NST thường, tần số cao.
Do thiếu men phenylalanin – hydroxylaza.
Hậu quả: tích tụ phenylalanin trong máu, chất này chuyển hoá thành a. phenyl pyruvic, bài tiết qua nước tiểu.
Người bệnh chậm lớn rõ rệt.
1.b. Bệnh ancapton niệu.
Do thiếu men homogentisat oxydase.
Bệnh di truyền lặn trên NST thường.
Bệnh gây viêm khớp mạn.
1.c. Bệnh galactose huyết.
Bệnh di truyền do gen lặn trên NST thường.
Biểu hiện: đứa trẻ biếng ăn, tiêu chảy, nôn mửa, vàng da, chết.
Người bệnh không có hoạt động của men galacto-tranferase trong gan cũng như trong hồng cầu.
Bệnh không dung nạp fructose cũng tương tự. Phòng bệnh bằng cách không cho ăn đường, rau quả nhiều fructose.
2.Hiện tượng quá sản men.
3. Hiện tượng sai sót khi truyền qua màng tế bào.
CHƯƠNG VI
NGUYÊN TẮC CHẨN ĐOÁN - ĐIỀU TRỊ VÀ LỜI KHUYÊN DI TRUYỀN
I. Chẩn đoán trước sinh.
1. Chỉ định chẩn đoán trước sinh.
1.a. Chỉ định xét nghiệm NST của bào thai đối với những trường hợp sau:
Phụ nữ mang thai ngoài 37 tuổi.
Một trong hai bố mẹ có mang NST chuyển đoạn cân bằng.
Tiền sử đã có con bị 3 NST 21.
Khi cần xác định giới tính trong trường hợp bị bệnh di truyền lặn liên kết với giới tính.
1.b. Chỉ định chẩn đoán trước sinh những bệnh chuyển hoá và một số bệnh khác.
2. Những phương pháp dùng trong chẩn đoán trước sinh.
Có 5 loại:
Chọc dò dịch ối.
Siêu âm
Soi thai và soi phôi.
Lấy máu của TB trong tử cung để xét nghiệm.
Định lượng Alpha feto protein trong máu mẹ.
2.a. Chọc dò dịch ối để phân tích di truyền tế bào học và hoá sinh.
Là phương pháp rộng rãi nhất.
Lấy dịch ối ở tuần thứ 16 – 17 của thai kì, vì:
+ Từ thời gian này, tần số sảy thai tự nhiên do bất thường NST bắt đầu giảm.
+ Số TB bong ra đủ để nuôi cấy.
+ Tử cung đã to và lượng dịch ối đã khá lớn.
2.b. Phương pháp quan sát thai.
Quan sát gián tiếp nhờ siêu âm.
Quan sát trực tiếp:
+ Soi thai.
+ Soi phôi.
2.c. Lấy máu bào thai trong tử cung: có 2 phương pháp:
Chọc dò rau.
Chọc tĩnh mạch của bánh rau.
2.d. Định lượng Alpha feto protein (AFP) trong máu mẹ.
Trong các trường hợp:
Đa thai.
Thai bất thường với nhiều tật về hệ TKTƯ.
II. Phương hướng điều trị các bệnh di truyền.
1. Các phương pháp điều trị đặc hiệu.
1.a. Phương pháp tránh.
- Còn gọi là điều trị tiết chế, loại trừ khỏi thức ăn các chất không được cơ thể đồng hoá.
VD: Bệnh Phenylxeton niệu. Nhân tố gây bệnh là Phenylalanin. Bệnh nhi nên có chế độ ăn đặc biệt bằng các đạm thuỷ phân đã được loại bỏ phenylalanin.
- Các bệnh không dung nạp fructose, saccarose cũng điều trị theo cách tương tự.
1.b. Phương pháp bổ sung.
Áp dụng cho các bệnh trong đó cơ thể mất khả năng tổng hợp hormon hoặc 1 loại protein nào đó.
VD: Suy tuyến giáp bẩm sinh, điều trị sớm bằng Tyroxin.
Các bệnh thiếu các yếu tố đông máu, đặc biệt là bệnh hemophitic.
1.c. Phương pháp loại bỏ.
Nguyên tắc điều trị là chuyển sản phẩm thừa ra khỏi cơ thể.
VD: Bệnh nhiễm thiết huyết tố (Xơ gan sắc tố). Loại bỏ sự ứ đọng sắt bằng cách trích máu nhiều lần.
2. Các phương pháp điều trị không đặc hiệu.
Gồm các phương pháp điều trị triệu chứng để đối phó với các bệnh khác nhau.
Các bệnh loạn dưỡng: Điều trị bằng cách:
Xoa bóp và thể dục liệu pháp.
Sử dụng ATP.
Bổ sung a.a: Sử dụng a. glutamic, leucin, methionin.
Bệnh Thalassaemia: Điều trị bằng cách: truyền máu, cắt lách.
Phẫu thuật.
H/c Klinefelter: điều trị bằng hormon nam.

H/c Turner: sử dụng hormon tăng dưỡng, estrogen và diethylstylbestron
H/c nữ có tinh hoàn: điều trị bằng hormon và cắt bỏ tuyến sinh dục.
Điều trị bệnh Down: sử dụng hormon và thuốc kích thích, xoa bóp và thể dục liệu pháp.

III. Lời khuyên di truyền.
LKDT chăm lo bộ máy di truyền cho con cái các cặp vợ chồng.
Để thực hiện tốt LKDT cần phải:
Có những hiểu biết về các bệnh di truyền chính.
Nắm được cơ chế, các quy luật di truyền Menden, biểu hiện thực tế của gen bệnh.
1. Tác hại của gen bệnh.
Mỗi gen bệnh có tác hại riêng ở từng giai đoạn khác nhau. Vì vậy cần xác định ngay khi xuất hiện.
2. Giảm khả năng nhận gen bệnh cho thế hệ sau:
Người bị bệnh di truyền nên hạn chế sinh đẻ.
Phát hiện sớm những cặp vợ chồng dị hợp tử về gen bệnh hoặc đã có con bị bệnh di truyền.
Trong nhóm bệnh liên kết với giới tính: việc phát hiện dị hợp tử cho kết quả khả quan.
Đối với bệnh chuyển hoá, nghiệm pháp tăng được sử dụng có thành công.
3.Vấn đề kết hôn họ hàng.
Nhiệm vụ của LKDT là hạn chế các cuộc hôn nhân cùng huyết thống vì lợi ích gia đình và giống nòi.
4. Vấn đề con của những cặp vợ chồng lớn tuổi.
Tuổi mẹ dưới 30, tần số sinh con bị Down là 1/2000.
Tuổi mẹ từ 30-40,-------------------------------- 1/12000.
Tuổi mẹ từ 35-39,-------------------------------- 1/300.
Tuổi mẹ từ 40-45,-------------------------------- 1/100.
Tuổi mẹ trên 45, --------------------------------- 1/50.
5. Vấn đề các tác nhân gây đột biến.
Các bức xạ ion hoá.
Trên 100 loại hoá chất có tác dụng gây đột biến.